Genetica o epigenetica: questo è il problema?

Recentissime ricerche sembrano indicare nella genetica un elemento centrale nello sviluppo della fibromialgia, sottolineando come su questa base genetica giochino quali elementi fondamentali i fattori ambientali. Situazioni di stress cronico di tutti i tipi e soprattutto la presenza di una bassa resilienza, ossia di una difficoltà nella gestione delle situazioni di stress cronico, sembrano in grado di avviare il progressivo instaurarsi di una sintomatologia fibromialgica conclamata. Per molti anni la genetica è stata al centro dell’attenzione di chi si occupava di fibromialgia, anche perché era frequente il riscontro di una maggiore prevalenza di sindrome fibromialgica in nuclei familiari particolarmente predisposti.
Alcuni soggetti possono presentare una maggiore propensione allo sviluppo di patologie dolorose da sensibilizzazione centrale – quali la fibromialgia – in cui l’analisi della predisposizione genetica, basata sulle informazioni ricavabili dalla costituzione genetica di un individuo, permette di fornire la stima del rischio di sviluppare una determinata patologia durante il corso della vita. Le differenze tra individui sono costituite per la maggior parte da variazioni, anche piccolissime, nel DNA di ciascuno. I geni sono piccoli segmenti di DNA che determinano le caratteristiche di ogni organismo vivente. Le variazioni nei geni sono relativamente comuni, ma se associate tra loro e combinate con specifiche componenti ambientali o di stili di vita, possono elevare notevolmente il rischio di sviluppare patologie diffuse quali le malattie cardiovascolari, il diabete o la sindrome fibromialgica. Questo rischio non è da intendere in termini assoluti. Si può avere predisposizione o suscettibilità, ma non ammalarsi mai. È comunque opportuno controllarsi ed evitare stili di vita a rischio.
Il concetto di ereditarietà riguarda malattie genetiche (ne sono state identificate oltre 5mila, dalle più comuni alle più rare) che vengono trasmesse da uno dei genitori o da entrambi. Per alcune malattie genetiche sono disponibili test per fare la diagnosi prenatale ed eventualmente decidere l’interruzione della gravidanza. Non è ovviamente il caso della sindrome fibromialgica, per la quale al massimo si può parlare di predisposizione genetica per la presenza di alcuni polimorfismi genetici ereditabili dai propri genitori.
Molto più interessante appare il nuovo mondo aperto dalla epigenetica.
L’epigenetica è lo studio delle modifiche chimiche, a carico del DNA o delle regioni che lo circondano, che non coinvolgono cambiamenti nella sequenza dei nucleotidi. Tali modifiche regolano l’accesso dei fattori di trascrizione ai loro siti di legame sul DNA e regolano in modo diretto lo stato di attivazione o disattivazione funzionale dei geni. Poiché l’esperienza ambientale modula i livelli e la natura dei segnali epigenetici, essi sono considerati fondamentali nel mediare la capacità dell’ambiente di regolare il genoma. L’epigenetica svolge un ruolo fondamentale in tutti i processi di riorganizzazione o ristrutturazione neurale, compresi quelli che presiedono alla plasticità cerebrale.
Trascrizione genica e segnali epigenetici. La trascrizione del genoma è un processo altamente regolato, nel quale un ruolo cruciale è svolto dai fattori di trascrizione, proteine che si legano a specifiche sequenze di regolazione poste sul DNA, attivando o reprimendo l’attivazione di singoli geni e, da ultimo, la sequenza di eventi che porta alla sintesi di proteine essenziali per le funzioni cellulari. L’acetilazione, ossia l’aggiunta di un gruppo acetile a livello di specifiche lisine delle code istoniche operata da enzimi chiamati acetiltransferasi istoniche, riduce la carica negativa degli istoni, rilassando la cromatina e facilitando l’accesso dei fattori di trascrizione. La reazione inversa è catalizzata dalle deacetilasi istoniche (HDAC, Histone DeACetylase) che, rimuovendo i gruppi acetile, riducono localmente i livelli di trascrizione del gene. Altre modifiche di tipo epigenetico sono la metilazione (sia a carico delle code amminoacidiche istoniche sia a carico del DNA), la fosforilazione e l’ubiquitinazione In questo sottile gioco di interazione tra genoma e fattori ambientali si creano lievi variazioni di trascrizione dei geni che, pur non modificandone la struttura, ne modificano il comportamento.
Fino a qualche tempo fa era opinione diffusa che il genoma andasse incontro a cambiamenti importanti solo durante lo sviluppo embrionale, regolando l’attivazione o la repressione di classi specifiche di geni nei vari tessuti come base essenziale per il differenziamento cellulare. Studi più recenti mostrano, invece, che la metilazione del DNA può cambiare anche nei neuroni maturi, in risposta a segnali cellulari diretti dagli stimoli ambientali. Piccoli di ratto che ricevono alti livelli di stimolazione materna vanno incontro a una demetilazione del gene del recettore dei glicocorticoidi (cui fa seguito l’aumento dell’acetilazione istonica) nell’ippocampo, con un incremento a lungo termine dei livelli di trascrizione. Ciò si traduce, nell’adulto, in maggiori quantità del recettore e in un fenotipo caratterizzato da ridotti livelli di stress, poiché esso è responsabile della regolazione del circuito di risposta allo stress operata dall’asse ipotalamo-ipofisario. Cambiamenti epigenetici cruciali sono implicati anche nella regolazione dei processi di apprendimento e memoria.
L’epigenetica perciò è lo studio di come il nostro cervello si modifica (neuroplasticità) in seguito agli eventi stressanti o meno della vita attivando o inibendo specifiche funzioni; il processo di neuroplasticità è massimo nello sviluppo fetale nei primi anni di vita ma ci accompagna per tutta la nostra esistenza modificando le funzioni di alcune aree cerebrali, importanti per gli aspetti emozionali e percettivi. Ecco perché lo stress è cosi significativo, soprattutto nella sua cronicità, perché da esso derivano cambiamenti della nostra percezione dell’ambiente, del dolore, degli aspetti sensoriali (olfatto, gusto, tatto ecc) e del nostro stato psico-affettivo. Pertanto la sindrome fibromialgica emerge come un processo dinamico di modificazioni epigenetiche e di adattamenti ambientali. È perciò importante conoscere il nostro obiettivo terapeutico: infatti i farmaci, l’ambiente in cui viviamo, ma soprattutto il recupero della forma fisica e della conoscenza di sè stessi possono spingere nella giusta direzione la “neuroplasticità dell’individuo” rendendolo meno sollecito al dolore e ai sintomi ancillari di accompagnamento della sindrome fibromialgica. Anche le tecniche cognitivo-comportamentale e di rilassamento spingono quindi in questa direzione. Nulla tuttavia avviene senza che l’individuo con la propria volontà contrasti un percorso di esistenza accidentato che ne ha condizionato e ne condiziona il proprio stato di autostima e di benessere, in parole povere di felicità.

Piercarlo Sarzi Puttini

Presidente AISF ONLUS

Tutti i numeri de “Il Caleidoscopio”

Il Caleidoscopio numero 06 - dicembre 2015
Il Caleidoscopio numero 05 - giugno 2015